Muchos artículos tienden a dar mensajes definitivos acerca de la utilidad clínica de la droga, a pesar de que deberían ser dados por estudios en fase III.
Las futuras investigaciones de seguimiento podrían evaluar cuántos de estos estudios en fase II con hallazgos positivos culminan realmente en estudios en fase III.
Los ensayos en fase II aleatorizados son particularmente proclives a este tipo de error, especialmente cuando se incluye un estándar o un brazo control como base de comparación. El pasaje desde el abordaje de selección (que es en sí preliminar) al abordaje de la evaluación de la hipótesis podría asociarse con un riesgo inaceptablemente alto de resultados falsos positivos. Tal como se estableció en forma reciente, a menos que el estudio de
seguimiento en fase III esté garantizado por algún mecanismo externo -regulaciones gubernamentales para la aprobación de un nuevo fármaco- el diseño de selección puede ser más dañino que beneficioso por la propensión a ser usado en forma incorrecta.

No encontramos diferencia en el número de pacientes enrolados en trabajos según la presencia o no de un plan estadístico. Por supuesto, en los trabajos que carecen de plan no pudimos verificar a posteriori si el número de pacientes tratados era el adecuado. La selección de revistas de alto impacto podría nuevamente ser una posible explicación. Es factible que tales revistas acepten estudios bien planificados o sólo aquellos no planificados con un tamaño razonable de muestra (ni demasiado alto ni demasiado bajo). Sin embargo, esto no significa que se produzca información de la misma cantidad y calidad, independientemente del diseño estadístico ya que la interpretación de la mayoría de los estudios sin planificación sólo se deja al criterio de sus autores, frecuentemente no relacionado con los objetivos propuestos y la literatura de contexto.
Si bien en el grupo de artículos que revisamos no hubo diferencia en el índice de resultados negativos entre los ensayos con y sin planificación, los autores usualmente tendieron a hacer hincapié en los hallazgos positivos y a minimizar los negativos. Sin el control adecuado de los hallazgos falsos positivos y falsos negativos, muchos trabajos con un bajo índice de respuesta son presentados como “bien tolerados”.
Es preocupante por ejemplo que la distribución de los índices de respuesta oscilara entre el 32% y el 94% en 16 trabajos limitados a la quimioterapia de primera línea en enfermedad en estadio IV que concluyen con un mensaje “positivo”.

Los resultados de la revisión llaman la atención

Nuestra revisión demostró que sólo una minoría de los estudios en fase II en cáncer de mama publicados entre 1995 y 1999 en revistas de alta calidad tiene un buen diseño estadístico, fenómeno que se observó particularmente en aquellos con organización multicéntrica. La falta de un diseño formal aparentemente no indujo diferencias sustanciales en el número de pacientes enrolados y en el índice de resultados “positivos”. Sin embargo, se asoció con un tiempo mayor desde el inicio hasta la publicación y con un factor de impacto menor.

Un número bastante grande de los trabajos seleccionados fue cuestionable por el hecho de que no parecieron ser verdaderamente prospectivos. En forma global, parece requerirse mayor aplicación de una metodología estadística en la planificación de estudios en fase II en cáncer de mama con la finalidad de aumentar la confiabilidad de los resultados y de reducir el número de publicaciones innecesarias y a veces cuestionables.

Autor: Alessandro Ottaiano