Efectos de Clase de las Estatinas en Pacientes Ancianos con Insuficiencia Cardíaca Congestiva: Análisis Poblacional

La atorvastatina, simvastatina, pravastatina y lovastatina reducen el riesgo de mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. El beneficio es similar con los cuatro agentes y no parece relacionado con la dosis ni con la acción hipolipemiante.

Numerosos estudios mostraron que las estatinas son útiles en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Si bien el efecto favorable de estos agentes en términos de prevención cardiovascular primaria y secundaria y de mortalidad está relacionado con la acción de estos fármacos sobre la concentración del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc), el beneficio en enfermos con ICC no parece estar directamente asociado con la acción hipolipemiante, agregan los autores. De hecho, se ha visto que las estatinas ejercen acciones muy diversas; el efecto antitrombótico y antiproliferativo sería particularmente útil para los pacientes con ICC.

Las diferentes estatinas se distinguen por su metabolismo (renal o hepático) y su vida media, por el efecto sobre otras fracciones de lípidos en plasma, por su biodisponibilidad y por la potencia para reducir el LDLc. Hasta la fecha, ningún estudio clínico controlado evaluó el «efecto de clase» de las estatinas en pacientes con ICC. Clásicamente se considera que los distintos agentes son equivalentes en términos terapéuticos. Sin embargo, algunas diferencias sutiles, especialmente en relación con la acción no hipolipemiante, podrían ser de gran importancia en pacientes con ICC. En este estudio poblacional, los autores evalúan la acción de las diferentes estatinas en enfermos con ICC; específicamente, determinar si estos fármacos ejercen un efecto de clase sobre la evolución a largo plazo.

Métodos

Se incluyeron todos los pacientes de 65 años o más internados en Québec, Ontario y Columbia Británica entre 1998 y 2002. Los datos demográficos y clínicos se obtuvieron a partir de las bases de datos de los respectivos centros; la información se cruzó con la del registro farmacéutico y el de los profesionales. Se conoció la supervivencia hasta 2004 para los pacientes de Québec, hasta 2003 para los de Ontario y hasta 2002 para los de Columbia Británica.

La muestra de estudio estuvo integrada por pacientes internados con diagnóstico presuntivo de ICC de reciente inicio; se excluyeron aquellos que no fueron tratados con estatinas durante el periodo de seguimiento. Con la finalidad de aumentar la especificidad del criterio diagnóstico no se incluyeron: pacientes con diagnóstico de ICC en los 3 años previos (de manera tal que la población fuese lo más homogénea posible); enfermos internados en instituciones de cuidados prolongados; quienes residían en otras localidades; individuos con números de asistencia sanitaria incorrectos; pacientes con ICC como complicación de otra entidad;  quienes hubieran sido derivados desde otra institución y los enfermos que al ser dados de alta fueron derivados a institutos de cuidados prolongados o a centros de rehabilitación.

El parámetro primario de análisis fue la mortalidad por cualquier causa en los participantes seguidos desde la primera prescripción de una estatina hasta el fallecimiento o hasta el final del período de seguimiento. Se consideraron cuatro estatinas: atorvastatina, pravastatina, simvastatina y lovastatina. No se tuvo en cuenta el tratamiento con fluvastatina por la escasa cantidad de enfermos tratados con esta medicación ni la administración de rosuvastatina, ya que este fármaco no estaba disponible en el momento de la recolección administrativa de los datos. Se tuvo en cuenta la interrupción del tratamiento y el cambio de una estatina a otro agente de la misma clase.

Con el propósito de evaluar la influencia de la dosis de la estatina se efectuó una corrección según la dosis inicial diaria de cada estatina y se creó una variable binaria: dosis igual o por encima de la dosis frecuentemente utilizada, determinada a partir de amplios estudios clínicos de estatinas en prevención cardiovascular. Así, 10 mg de atorvastatina y 40 mg de las restantes estatinas se consideraron equivalentes. En el análisis de sensibilidad con los datos de Québec, la equivalencia también se consideró en relación con la capacidad hipolipemiante de la droga: 10 mg de atorvastatina, 40 mg de lovastatina y 40 mg de simvastatina se asocian con una reducción del LDLc de un 37%; la atorvastatina en dosis de 20 mg, la lovastatina en dosis de 80 mg y la simvastatina en dosis de 80 mg inducen un descenso del LDLc del 42% al 45%. La pravastatina, señalan los autores, es menos eficaz y se requieren 80 mg para lograr una disminución del LDLc del 33%, tal como ocurre con 10 mg de atorvastatina. Por ende, para la finalidad del estudio se consideraron equivalentes 10 mg de atorvastatina, 40 mg de simvastatina, 40 mg de lovastatina y 80 mg de pravastatina.

Se registraron las características demográficas y las enfermedades intercurrentes, entre ellas, la patología cardiovascular, pulmonar, renal o hepática, diabetes, demencia y enfermedades malignas. No se consideró el uso de ácido acetilsalicílico porque no se dispuso de información detallada en todos los casos. También se tuvo en cuenta si los pacientes fueron sometidos a procedimientos de revascularización (cirugía de derivación con injerto, intervención coronaria percutánea o cateterización), la duración de la internación, el tiempo que transcurrió hasta la primera prescripción de estatinas, el año de la internación y la especialidad del profesional a cargo del enfermo. Las caracteristicas de la institución también fueron tenidas en cuenta.

Resultados

La muestra de análisis estuvo integrada por 15368 pacientes de 75 años (mediana) seguidos durante 2.1 años. El 43.4%, el 27.7%, el 20.9% y el 8% recibieron atorvastatina, simvastatina, pravastatina y lovastatina, respectivamente. Las características demográficas y clínicas de los enfermos tratados con alguna de las cuatro estatinas fueron semejantes con excepción de los pacientes que recibieron atorvastatina. En estos últimos, la frecuencia de diabetes fue mayor y fue más común el tratamiento simultáneo con betabloqueantes. El grupo tratado con lovastatina abarcó menos hombres (50% en comparación con el 55% en el resto de los enfermos). La incidencia de enfermedad coronaria (antecedente de infarto de miocardio o de intervención coronaria anterior) fue semejante en todos los grupos. No se registraron indicios de que alguna estatina en particular se indicara con mayor frecuencia en enfermos más o menos saludables. Las características de los enfermos de las tres provincias fueron parecidas.

La mayoría de los pacientes recibía una estatina en el momento de la primera internación por ICC. Sin embargo, los que fueron tratados con atorvastatina luego del alta habían recibido estatinas en el pasado menos frecuentemente. La adhesión al tratamiento fue semejante en todos los grupos: 83% de los días, con un índice de cumplimiento del 74%.

El 83% continuaba en tratamiento a los 60 días. Los pacientes que recibieron atorvastatina fueron los que con menor frecuencia cambiaron a otra estatina durante el seguimiento. Por el contrario, este fenómeno fue más común entre los individuos inicialmente tratados con lovastatina o pravastatina.

La dosis promedio fue relativamente baja en todos los grupos: el 82% recibió el fármaco en dosis de 20 mg o más baja. Un porcentaje muy bajo (1 % o menos) recibió la dosis más alta de la medicación (80 mg). El número de enfermos que cambió la dosis a lo largo del seguimiento fue similar en todos los grupos.

Los índices de mortalidad fueron semejantes en todos los pacientes. En el modelo de variables múltiples y en comparación con la terapia con atorvastatina (tomada como referencia), el tratamiento con pravastatina, (índice de riesgo [HR] ajustado de 0.94); con lovastatina (HR ajustado de 1.02) o con simvastatina (HR ajustado de 0.92) evitó igualmente la mortalidad. La exposición sostenida en el tiempo tuvo un efecto protector sustancial. Sin embargo, las dosis superiores a los 10 mg (para la atorvastatina) o a los 40 mg (para las otras estatinas) no indujeron mayor protección.

En un paso posterior se efectuó un análisis de sensibilidad que abarcó solamente la población de Québec, el 43% de la  población global. En este análisis se comprobó la misma eficacia preventiva de las cuatro estatinas. La exposición a uno de estos fármacos se asoció con un efecto protector sustancial (HR ajustado de 0.16) mientras que el uso de dosis más altas (en equivalentes de atorvastatina) no confirió protección adicional. Más aun, se constató que por cada incremento de 1 mg en la dosis equivalente de atorvastatina se produjo un incremento del riesgo de mortalidad del 1 % (HR ajustado de 1.01) Por último, cuando se excluyeron los enfermos con antecedente de infarto de miocardio o de revascularización coronaria en los 3 años anteriores al estudio, los resultados fueron los mismos.

Discusión

Los hallazgos de este estudio sugieren que las cuatro estatinas más comúnmente utilizadas (atorvastatina, simvastatina, lovastatina y pravastatina) reducen la mortalidad en pacientes con ICC. En los diferentes modelos, el efecto fue fuerte y no pareció influido por el modo de considerar la dosis. Tampoco se registraron diferencias cuando se consideraron únicamente los enfermos sin antecedente de infarto de miocardio o de revascularización coronaria, un fenómeno que sugiere que las estatinas también son beneficiosas en pacientes con miocardiopatía no isquémica. En los modelos de variables múltiples, los efectos favorables fueron independientes de la dosis. La exposición en el tiempo se acompañó de una reducción importante (del 65%) del riesgo relativo de mortalidad.

Los resultados de esta investigación también sugieren que el efecto favorable de las estatinas en sujetos con ICC es independiente de su acción hipolipemiante; en este contexto, estos fármacos tendrían un «efecto de clase».

Los hallazgos de estudios observacionales han sugerido que la terapia con estatinas se asocia con una reducción de la necesidad urgente de trasplante cardíaco y con mejoría significativa de la sobrevida de los enfermos con ICC, sea cual fuere su origen, al menos en sujetos de edad avanzada. Varios estudios clínicos pequeños mostraron que el tratamiento con determinadas estatinas se asocia con efectos a corto plazo que no tienen que ver con la reducción del colesterol en sangre, entre ellos, mejoría de la función endotelial, menor inflamación, disminución de los agentes protrombóticos y mejoría de los síntomas, de la calidad de vida y de la fracción de eyección, respecto del placebo.

Los autores recuerdan que el descenso pronunciado del LDLc en pacientes con ICC puede ser deletéreo -aumento de la mortalidad (por la hipótesis de la lipoproteína-endotoxina)-. Se sabe que las estatinas reducen la síntesis de proteína de unión a los lipopolisacáridos, una endotoxina proinflamatoria. En este trabajo también se constató un efecto desfavorable en pacientes que recibieron dosis más elevadas, posiblemente por una reducción más importante de los niveles de LDLc.

En conclusión, afirman los expertos, el trabajo actual revela que las estatinas en dosis relativamente bajas tienen un «efecto de clase» en pacientes con ICC. Más aun, el beneficio sería prácticamente independiente de la dosis utilizada. En otras palabras, el efecto no hipolipidémico sería más importante en los pacientes con ICC, un fenómeno con consecuencias médicas y sanitarias sustanciales si se tiene en cuenta el costo diferente de los diversos fármacos de esta clase.

Fuente: Rinfret S, Behlouli H, Pilote L y colaboradores, American Heart Journal 155(2):316-323, Feb 2008