Asociación con las Concentraciones Plasmáticas de Esteroides Sexuales y Densidad Mineral Ose a en Mujeres Posmenopáusicas

Ciertos polimorfismos de los genes CYP17 y CYP19 afectan la sin tesis de esteroides sexuales e inciden en la prevalencia de osteoporosis.
La osteoporosis y las fracturas asociadas constituyen un problema sanitario importante. Diversos estudios revelaron que la disminución de la densidad mineral ósea (DMO) es un factor pronóstico importante de riesgo de fracturas y es responsable de hasta el 80% de variación en la fortaleza del hueso. Los factores genéticos desempeñan un papel importante en la regulación de la DMO. La osteoporosis es un trastorno poligénico producto de la interacción de alelos polimórficos comunes y los factores ambientales. Se han identificado varios cambios genéticos y genes candidatos que están involucrados en la patogénesis de la osteoporosis.

Los andrógenos y estrógenos son importantes para el desarrollo y mantenimiento de la masa ósea. Los niveles tisulares o circulantes de esteroides sexuales constituyen una función de sus tasas de producción y eliminación. En las mujeres posmenopáusicas, la conversión suprarrenal o periférica de los precursores de los esteroides es responsable de casi la totalidad de las concentraciones de estrógenos y testosterona circulantes. Además, la corteza suprarrenal segrega deshidroepiandrosterona, sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) y androstenediona. Aunque estos andrógenos tienen efectos relativamente discretos en el esqueleto, sí constituyen una fuente importante de sustrato para la síntesis de esteroides sexuales más potentes. Por lo tanto, los genes involucrados en la síntesis de andrógenos y estrógenos son posibles candidatos asociados con la osteoporosis.

El citocromo P450c17a (CYP17) codifica una enzima con actividades 17a-hidroxilasa y 17,20 liasa, paso limitante en la biosíntesis de andrógenos. La primera es responsable de la hidroxilación de pregnolona y progesterona, que son convertidas en precursores esteroides C 19 de testosterona y estrógeno mediante la actividad de la 17,20-liasa. Las mutaciones en el gen CYP17 se asocian con disminución del crecimiento y con osteoporosis.

Recientemente se demostró que una variante polimórfica común en el gen CYP17 (sustitución T FLECHA DERECHA C en -34 bp a partir del sitio de iniciación de la traslación) está asociada con el tamaño femoral y con las concentraciones de testosterona biodisponible en los hombres. Hasta la fecha ningún estudio evaluó los posibles efectos de este polimorfismo en la DMO y en las concentraciones de los esteroides sexuales y andrógenos suprarrenales en la mujer posmenopáusica. La aromatasa, una enzima de la misma vía biosintética, desempeña un papel clave en la conversión de andrógenos a estrógenos. Es el producto del gen CYP19, miembro de la superfamilia de genes P450. Las mutaciones inactivantes en CYP19 están asociadas con mayor tasa de recambio y disminución de la DMO. Sin embargo, variaciones más sutiles en la actividad de esta enzima, como resultado de variantes polimórficas, pueden afectar la tasa de síntesis de estrógenos y contribuir a la osteoporosis. Se describió un polimorfismo silente en el axón 3, aunque todavia no investigó la posible asociación entre esta variable polimórfíca y las concentraciones de estradiol sérico.

En la presente experiencia los autores evaluaron si los polimorfismos descritos están asociados con las concentraciones circulantes de los esteroides sexuales y la DMO en un grupo de mujeres posmenopáusicas.
La muestra incluyó 136 mujeres posmenopáusicas de entre 46 y 80 años y 116 pacientes con osteoporosis. La información clínica evaluada comprendió edad de menarca y menopausia, años transcurridos desde la menopausia, antecedentes de fracturas, ingesta de lácteos, consumo de tabaco y alcohol, grado de actividad física y antecedentes familiares de osteoporosis. Los autores determinaron la DMO en la columna lumbar, el cuello femoral y la cadera mediante absorciometría de rayos X de energía dual. Se utilizaron los valores iniciales de la DMO en los sujetos con osteoporosis, antes de la institución de la terapia antirresortiva.

El ADN genómico fue extraído de los leucocitos de sangre periférica. Un fragmento del ADN genómico que contiene la sustitución T a C en -34 bp en el gen CYP17 fue amplificado mediante reacción en cadena de la polimerasa. Para la determinación del polimorfismo G-A en la posición Va 12 en CYP19, los investigadores generaron un producto 188 bp. Por otra parte, los parámetros de laboratorio evaluados comprendieron testosterona, DHEAS, androstenediona y estradiol. Los autores compararon las frecuencias de alelos esperadas y reales, identificaron las asociaciones entre fenotipos y genotipos, compararon la incidencia de fracturas entre fenotipos e investigaron la contribución independiente de los polimorfismos en la variación de la DMO y en las concentraciones de esteroides sexuales.

El análisis no reveló diferencias en la frecuencia de fenotipos entre casos y controles para CYP19. Sin embargo, el genotipo CYP17 CC estuvo sobrerrepresentado en los casos respecto de los controles, aunque los resultados no alcanzaron importancia estadística. También se encontraron valores bajos de DMO en el cuello femoral de las mujeres con osteoporosis y controles con el genotipo Ce. Al combinar ambos grupos, los autores observaron una diferencia importante en la DMO del cuello femoral y de la cadera entre los sujetos con los diferentes genotipos CYP17. Los individuos con el genotipo CC presentaron menores valores de DMO en la cadera en comparación con quienes exhibieron los genotipos TI y Te.
En los sujetos con el genotipo CC fue mayor la prevalencia de fracturas. Los autores comprobaron que el polimorfismo CYP17 fue un factor independiente importante de la DMO en el cuello femoral en los casos, con una asociación más débil en los controles.
No se observó ninguna asociación con CYP19 en toda la población de estudio, sin diferencias importantes en la DMO entre los genotipos CYP19. En otro orden, el análisis no arrojó diferencias importantes en las concentraciones séricas de estradiol entre casos y controles, mientras que la diferencia fue importante en los valores de androstenediona, DHEAS y testosterona libre, que fueron superiores en los controles.
Tampoco se comprobaron diferencias significativas en los niveles de esteroides sexuales y la relación entre testosterona y estradiol entre los genotipos CYP17. El genotipo CYP17 no ejerció un efecto importante en las concentraciones del estradiol sérico. En contraste, los autores observaron una diferencia significativa en las concentraciones séricas de estradiol sólo entre los genotipos CYP19. Los sujetos con genotipo GG presentaron concentraciones de estradiol significativa mente inferiores. El análisis estadístico reveló que la altura, el peso y el genotipo CYP19 fueron los únicos factores pronósticos importantes de los niveles de estradiol. Por último, los autores comprobaron una sobrerrepresentación significativa de osteoporosis y fracturas en el subgrupo de mayor edad, en las mujeres con los genotipos GA y GG.
La información expuesta sugiere que el polimorfismo del gen CYP17 está significativamente asociado con la DMO del cuello femoral en mujeres posmenopáusicas. Por otra parte, el polimorfismo CYP19 GA está notablemente relacionado con las concentraciones de estradiol y sus efectos en la prevalencia de osteoporosis y en la tasa de fracturas en las mujeres de mayor edad podrían atribuirse a su influencia en la síntesis de estradiol. Por lo tanto, el genotipo CYP19 puede ser un marcador útil en las mujeres posmenopáusicas y en los trastornos en donde los estrógenos están involucrados. Los autores consideran que los CYP17 y CYP19 son genes candidatos involucrados en el mantenimiento de la masa ósea y pueden contribuir en la compleja patogénesis de la osteoporosis.