En 1921, Achard y Thiers fueron los primeros en reconocer la asociación entre la intolerancia a la glucosa y el hiperandrogenismo y la denominaron la “diabetes de las mujeres barbudas”.

La insulinorresistencia (IRS) se caracteriza por una respuesta defectuosa o anormal a la insulina en los tejidos periféricos con disminución en la captación y utilización de la glucosa. Esto lleva a un aumento compensatorio de la secreción de insulina por las células B, y en consecuencia a una hiperinsulinemia. Mientras la hiperinsulinemia supere a la insulinorresistencia, los niveles de glucosa se mantendrán normales. Cuando la respuesta compensadora de la célula B disminuya o se agote, se desarrollara una intolerancia a la glucosa o diabetes. La asociación entre resistencia insulínica aumentada y el SOP es ahora ampliamente reconocida.

Esta resistencia a la insulina es independiente del peso corporal, pero las obesas con SOP suelen tener más hiperinsulinemia que las pacientes con SOP no obesas, es decir que el peso es un factor agravante, pero no desencadenante.

Aproximadamente, entre el 60 y el 70% de las pacientes con SOP son obesas, y se conoce que la obesidad y el SOP tienen un efecto aditivo deletéreo sobre la sensibilidad a la insulina. El defecto del mecanismo molecular es diferente al de otras condiciones de insulinorresistencia como son, la obesidad y la diabetes tipo 2, sugiriendo un sustrato genético diferente. Los estudios realizados en adipocitos y en músculo esquelético (el tejido de mayor captación de glucosa mediada por insulina) de pacientes con SOP, sugieren que el defecto en el receptor de insulina sería en una región posterior al de la unión a la insulina.

La actividad de la insulina es mediada por un receptor tirosinoquinasa, que tiene dos subunidades a (de unión al ligando) y dos subunidades b (transmembrana). El receptor de insulina fosforilado en tirosina, fosforila sustratos intracelulares denominados IRS (sustrato del receptor de insulina de 1 a 4) lo que inicia la señal de transducción y las acciones pleiotrópicas de la insulina. Estos compuestos activados, activan a su vez otras moléculas, amplifican y diversifican la señal generada por la unión de la insulina al receptor, lo que no sólo estimula la captación de glucosa y aminoácidos sino también, la síntesis de glucógeno, síntesis proteica, lipogénesis y mitogénesis.

Figura 4. Insulinorresistencia (IR) en algunos tejidos (ej. fibroblastos cutáneos) de mujeres con SOP como consecuencia de la fosforilación constitutiva en serina del receptor de insulina, secundaria a la activación de una serina quinasa aún no identificada. La resistencia a la insulina es selectiva, disminuye las acciones metabólicas pero no las mitogénicas. Citoquinas, ácidos grasos libres y resistina, podrían activar una serinaquinasa intracelular jugando un rol patogénico en el SOP. Es probable, que la fosforilación en serina, inhiba la fosforilación de moléculas de la cascada, como el sustrato del receptor de insulina (IR) 1 ó 2.

La autofosforilación en tirosina, aumenta la actividad del receptor, mientras que la fosforilación en serina, la inhibe. En un 50% de los cultivos de fibroblastos de piel y de músculo esquelético de pacientes con SOP, se demostró un incremento constitutivo de la fosforilación en serina. También se ha observado una disminución de la activación de la tirosina del receptor de insulina en ovarios SOP, respecto de ovarios normales. Un factor extrínseco al receptor, probablemente citoquinas (TNFa) o ácidos grasos libres podrían ser los responsables del aumento de la fosforilación en serina. Estudios recientes en cultivos de fibroblastos han demostrado que la utilización de un inhibidor inespecífico de la serina quinasa normalizó la autofosforilación de la tirosina del receptor de insulina. El defecto post-receptor produce una resistencia insulínica selectiva, afecta las acciones metabólicas de la insulina pero no las acciones mitogénicas.

La fosforilación en serina, modula la actividad de una enzima clave la P450c17, que regula la síntesis de esteroides sexuales tanto en la suprarrenal, como en el ovario. Esto sugeriría que un único defecto sería responsable de la insulinorresistencia y del aumento en la secreción de andrógenos. Sin embargo, aunque es una teoría atractiva, sólo un 50% de las pacientes evaluadas mostraron esta característica, lo que sugiere que otros factores también estarían involucradosen el defecto post-receptor.

Cualquiera sea la causa de la insulinorresistencia, ésta no se expresa en todos los tejidos. El ovario por el contrario, es insulinosensible y por eso sintetiza más andrógenos que causan hiperandrogenismo y anovulación. Para explicar esta paradoja, Nestler y col. demostraron que la insulina actuaría no sólo activando su receptor tirosinoquinasa a través del cual aumenta la utilización de la glucosa, sino que utilizaría un sistema de señales de transducción diferente con otros mediadores o segundos mensajeros: los inositolglicanos. Este sistema funcionaría a pleno, aún cuando la cascada tirosinoquinasa no funcionare adecuadamente y estuviere alterado el transporte y la utilización de glucosa.

En hipófisis aumenta la secreción de la LH en forma directa y a través del GnRH estimula la secreción de andrógenos ováricos en forma directa y sinergicamente con la LH. A su vez, estimula la síntesis de ARNm de la P450c17, incrementa los receptores ováricos de LH y de IGF-1. La insulina, disminuye la síntesis y secreción de SHBG lo que aumenta la disponibilidad de andrógenos. También la insulina inhibe la síntesis de las proteínas portadoras de IGF-1 (IGFBPs) tanto en el hígado como en el ovario, aumentando así la biodisponibilidad de IGF-1. La IGF-1 aumentada actúa en forma directa y asociada a la LH, sobre las células de la teca incrementando la síntesis de andrógenos y en las células de la granulosa aumentando la síntesis de estrógenos. La insulina utilizaría en el ovario, un sistema de señales de transducción diferente con otros mediadores o segundos mensajeros: los inositolglicanos. También estimula en forma directa la secreción de andrógenos suprarrenales incrementando la actividad de la P450c17.

La insulina eleva la secreción de LH en forma directa y a través del GnRH. En todos los compartimentos ováricos hay receptores a insulina: en las células de la granulosa, en las de la teca y en las estromales, lo que sugiere que tiene un rol fisiológico regulador de la función ovárica. Estimula la secreción de andrógenos ováricos en forma directa y sinérgicamente con la LH, como una co-gonadotrofina. Estimula la síntesis de ARNm de la P450c17 e incrementa los receptores ováricos de LH y IGF-1. La insulina disminuye la síntesis y secreción de SHBG, lo que aumenta la disponibilidad de andrógenos. La insulina inhibe la síntesis de las proteínas portadoras de IGF-1 (IGFBPs) tanto en el hígado como en el ovario, aumentando así la biodisponibilidad de IGF-1. La IGF-1 aumentada actúa en forma directa y asociada a la LH, en las células de la teca aumentando la síntesis de andrógenos y en las células de la granulosa aumentando la síntesis de estrógenos.

Fuente: Manual Práctico de Ginecolgía, año 2009.

NOTA: Recomendamos que tome este artículo de manera informativa, ante cualquier síntoma que usted o sus conocidos padezcan concurra a su médico. “Ninguna información suplanta la revisación minuciosa del especialista”.