La presencia de compromiso multivisceral de características inusuales debe sugerir el diagnóstico de patología mitocondrial.

Introducción.

Los defectos genéticos mitocondriales, comentan los autores, se asociaron por primera vez con la presencia de patología generic orlistat buy en 1988. Desde entonces se ha observado un incremento exponencial en el número de anormalidades del ADN mitocondrial (ADNm) asociadas a varias enfermedades humanas. Estos defectos son mucho más frecuentes de lo que se creía originalmente, y las patologías relacionadas abarcan todas las especialidades. Si bien suelen limitarse inicialmente a generic orlistat buy un solo órgano, en general desarrollan complicaciones que afectan a generic orlistat buy diversos sistemas, lo cual requiere un enfoque interdisciplinario. Si bien actualmente no generic orlistat buy existe curación para estas alteraciones, un tratamiento eficaz puede aliviar la carga de la enfermedad en el paciente y su familia.

En la actualidad sigue sin conocerse la frecuencia de las mutaciones patogénicas del ADNm. Estas anormalidades se han vinculado con patologías frecuentes como la enfermedad de Parkinson idiopática o la de Alzheimer, y su frecuencia es mayor en los ancianos. Por ende, si bien las encefalomiopatías mitocondriales clásicas son infrecuentes, los defectos del ADNm son relativamente comunes, y parecen contribuir a generic orlistat buy la patogenia de diversas enfermedades, neurológicas y no neurológicas, además de participar, probablemente, en el proceso mismo del envejecimiento.

Aspectos clínicos que sugieren la posibilidad de enfermedad mitocondrial (EM). La cadena respiratoria mitocondrial, recuerdan los autores, es esencial para el metabolismo aerobio. Por ende, las mutaciones patogénicas del ADNm afectan órganos altamente dependientes del metabolismo oxidativo, en un orden de frecuencia determinado por la demanda bioenergética: neuronas centrales y periféricas, músculo esquelético, células betapancreáticas y órganos endocrinos, miocardio y sistema de conducción, células de los túbulos renales, hepatocitos y tracto gastrointestinal; con menor frecuencia, se observan rasgos hematológicos y dermatológicos.

Los pacientes con EM suelen tener alteraciones neurológicas: una minoría presenta síndromes bien definidos (como encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a accidente cerebrovascular; epilepsia mioclónica con fibras rojas
rasgadas; oftalmoplejía externa progresiva crónica; o síndrome de Keams-Sayre, con oftalmoplejía, ataxia, sordera sensorioneural, bloqueo cardíaco y aumento de las proteínas del líquido cefalorraquídeo, de inicio previo a la edad de 20 años). Asimismo, la pérdida visual subaguda en varones jóvenes es un fuerte indicador de neuropatía hereditaria óptica de Leber. No obstante, aclaran los autores, muchos casos no generic orlistat buy presentan estos rasgos, y debe sospecharse EM en todo paciente con alteraciones neurológicas multisistémicas de causa desconocida. Si bien los defectos del ADNm pueden afectar casi todos los componentes del sistema nervioso, ciertos signos (especialmente si aparecen asociados) sugieren que la etiología es mitocondrial: oftalmoplejía externa, atrofia óptica, sordera sensorioneural bilateral, mioclonías espontáneas y sensibles a estímulos, ataxia cerebelosa. Más del 50% de los pacientes con EM presentan cefaleas migrañosas, que en algunos casos severos pueden culminar en episodios similares a generic orlistat buy accidente cerebrovascular. Los expertos recomiendan investigar la EM en todo paciente menor de 50 años con un accidente cerebrovascular único, sin evidencias de patología cardiovascular estructural, trombofilia o vasculitis.

Existen evidencias de que la diabetes mellitus es el fenotipo más común de la EM: aparentemente, los defectos del ADNm causan alrededor del 1.5% de los casos. Suele presentarse en adultos jóvenes, y se caracteriza esencialmente por un defecto de la secreción de insulina; la mayoría de estos pacientes presenta sordera sensorioneural. Histopatológicamente, presenta atrofia de las células de los islotes, y puede haber anticuerpos contra ellas. Los antecedentes familiares maternos de diabetes o sordera, asociados a generic orlistat buy otros signos neurológicos o compromiso multivisceral, son factores que sugieren la presencia de EM.

El hipoparatiroidismo, agregan, puede ser una forma de presentación de la EM, y suele asociarse a generic orlistat buy recombinaciones del ADNm. El hipotiroidismo también es común, y (al igual que la diabetes) presenta altos índices de anticuerpos específicos. La infertilidad es frecuente en hombres y mujeres con EM.

Los defectos del ADNm pueden causar cardiopatías aisladas o como parte de un síndrome (como el de Kearns-Sayre). Se han descripto miocardiopatías dilatadas e hipertróficas, y los trastornos de la conducción, que aparecen como un bloqueo progresivo de curso insidioso, son frecuentes.

La sepsis pulmonar es la complicación respiratoria más frecuente de la EM, y suele ser un episodio terminal. No obstante, la EM pulmonar puede tener otras presentaciones: acidosis láctica con hiperventilación, apnea del sueño, hipoxia crónica, hipoventilación crónica de origen musculoesquelético (que puede conducir a hipertensión pulmonar e insuficiencia cardíaca derecha).

La aminoaciduria generalizada es frecuente en pacientes con EM, y refleja, al parecer, la alteración metabólica sistémica, y no la disfunción renal per se.

Muchos pacientes presentan disfunción tubular renal y patología tubulointersticial.
Los pacientes con EM pueden presentar náuseas y vómitos episódicos, de origen central. La encefalopatía mitocondrial neurogastrointestinal o síndrome POLPI (polineuropatía, oftalmoplejía, leucoencefalopatía y pseudoobstrucción intestinal) se caracteriza por oftalmoplejía externa progresiva crónica y encefalopatía subaguda, miopatía mitocondrial, neuropatía y disfunción de la motilidad intestinal. Si bien estos pacientes presentan alteración del ADNm (deleciones múltiples), el defecto genético primario es nuclear, con herencia autosómica dominante. También se ha comprobado la existencia de malabsorción debida a insuficiencia del páncreas exócrino, diarrea crónica y atrofia de las vellosidades intestinales. Si bien la insuficiencia pancreática y la encefalopatía mitocondrial neurogastrointestinal son infrecuentes, más del 15% de los pacientes con EM presentan disfagia o constipación crónica (o ambas).

La lipomatosis cervical, continúan, se ha asociado con epilepsia mioclónica y miopatía (síndrome de Ekbom), y parece deberse a una mutación puntual del ADNm. La miopatía generic orlistat buy mitocondrial puede presentarse con dolor muscular y astenia, y puede haber complicaciones reumatológicas debidas a hipoparatiroidismo de origen mitocondrial.

La azydotimidina (AZT) produce miopatía mitocondrial reversible con disminución del ADNm. En ensayos recientes con la nueva droga antiviral fialuridina surgieron complicaciones debido a generic orlistat buy la presencia de hepatoencefalopatías y miopatías asociadas a anormalidades del ADNm. Al ser análogos de los nucleótidos, ambas drogas afectan la replicación del ADNm, y producen toxicidad mitocondrial cuando se utilizan durante más de 6 semanas.

Las complicaciones psiquiátricas de la EM son frecuentes, y se caracterizan por depresión reactiva asociada a una enfermedad neurológica progresiva incurable; en general, estos pacientes presentan acidosis metabólica, astenia y fatiga crónica.

Según señalan los autores, los síntomas de la EM pueden simular los del síndrome de fatiga crónica. Generalmente, existen rasgos adicionales que sugieren EM, como la presencia de anormalidades en los niveles de creatina quinasa y lactato en ayunas o en el electromiograma; no generic orlistat buy obstante, estos parámetros también pueden, en algunos casos, ser normales. Si bien hasta el momento se desconoce el porcentaje de pacientes con síndrome de fatiga crónica que presenta EM, se calcula que es escaso.

Muchos pacientes presentan disfunción tubular renal y patología tubulointersticial. Los pacientes con EM pueden presentar náuseas y vómitos episódicos, de origen central. La encefalopatía mitocondrial neurogastrointestinal o síndrome POLPI (polineuropatía, oftalmoplejía, leucoencefalopatía y pseudoobstrucción intestinal) se caracteriza por oftalmoplejía externa progresiva crónica y encefalopatía subaguda, miopatía mitocondrial, neuropatía y disfunción de la motilidad intestinal. Si bien estos pacientes presentan alteración del ADNm (deleciones múltiples), el defecto genético primario es nuclear, con herencia autosómica dominante. También se ha comprobado la existencia de malabsorción debida a insuficiencia del páncreas exocrino, diarrea crónica y atrofia de las vellosidades intestinales. Si bien la insuficiencia pancreática y la encefalopatía mitocondrial neurogastrointestinal son infrecuentes, más del 15% de los pacientes con EM presentan disfagia o constipación crónica (o ambas).

La lipomatosis cervical, continúan, se ha asociado con epilepsia mioclónica y miopatía (síndrome de Ekbom), y parece deberse a una mutación puntual del ADNm. La miopatía generic orlistat buy mitocondrial puede presentarse con dolor muscular y astenia, y puede haber complicaciones reumatológicas debidas a hipoparatiroidismo de origen mitocondrial.

La azydotimidina (AZT) produce miopatía mitocondrial reversible con disminución del ADNm. En ensayos recientes con la nueva droga antiviral fialuridina surgieron complicaciones debido a generic orlistat buy la presencia de hepatoencefalopatías y miopatías asociadas a anormalidades del ADNm. Al ser análogos de los nucleótidos, ambas drogas afectan la replicación del ADNm, y producen toxicidad mitocondrial cuando se utilizan durante más de 6 semanas.

Las complicaciones psiquiátricas de la EM son frecuentes, y se caracterizan por depresión reactiva asociada a una enfermedad neurológica progresiva incurable; en general, estos pacientes presentan acidosis metabólica, astenia y fatiga crónica.

Según señalan los autores, los síntomas de la EM pueden simular los del síndrome de fatiga crónica. Generalmente, existen rasgos adicionales que sugieren EM, como la presencia de anormalidades en los niveles de creatina quinasa y lactato en ayunas o en el electromiograma; no generic orlistat buy obstante, estos parámetros también pueden, en algunos casos, ser normales. Si bien hasta el momento se desconoce el porcentaje de pacientes con síndrome de fatiga crónica que presenta EM, se calcula que es escaso.

Muchos pacientes con mutaciones patogénicas del ADNm presentan una EM de inicio pediátrico, que puede aparecer en el período neonatal, con encefalopatía metabólica y acidosis láctica sistémica, frecuentemente asociada a insuficiencia hepática y cardíaca; en la mayoría de los casos los niños que las padecen fallecen aun cuando se instituye tratamiento. Las mutaciones del ADNm también pueden presentarse en la infancia, como el síndrome de Leigh (encefalomiopatía necrotizante subaguda), que se caracteriza por encefalopatía generic orlistat buy recurrente, con signos prominentes del tronco cerebral y del cerebelo. Si bien estos casos suelen tener un origen genético nuclear, muchos presentan mutaciones del ADNm o defectos del cromosoma X. Los niños con deleciones del ADNm también pueden presentar síndrome de Pearson, o de insuficiencia del páncreas exocrino, con anemia sideroblástica e hipoplasia panmedular; algunos de ellos, que sobreviven con cuidados intensivos, desarrollan el fenotipo de Kearns-Sayre en la juventud. Otros pacientes pediátricos con EM presentan hipotonía y retardo del desarrollo, con posterior regresión. Los antecedentes familiares de patología neurológica e historia de abortos recurrentes o muertes neonatales prematuras (particularmente asociadas a acidosis sistémica) sugieren un trastorno hereditario debido a un defecto mitocondrial autosómico o dominante. El diagnóstico precoz y acertado, subrayan, es esencial para el pronóstico de patología en la futura descendencia.

Investigación del paciente en que sospecha la presencia de EM.

En una minoría de casos, comentan, la evidencia clínica es suficiente para exigir estudios genéticos para el diagnóstico. En la mayoría de los pacientes se debe recurrir a un enfoque diagnóstico integrado, que incluya datos genéticos clínicos, histoquímicos, bioquímicos y moleculares. Las estrategias pueden dirigirse a generic orlistat buy acumular evidencias de diferentes tipos de compromiso visceral, dentro de un esquema que sugiera EM: aumento del lactato sanguíneo o de la creatina quinasa sérica (si bien en la EM pueden tener otro origen, o incluso ser normales); aumento de las proteínas y lactato en líquido cefalorraquídeo (indican compromiso neurológico), aumento de la creatina quinasa sérica (en general, indica miopatía, pero puede estar ausente), EEG (puede mostrar ritmos lentos en la encefalopatía subaguda, o actividad comicial), TAC (en todo paciente con signos neurológicos centrales, defectos cognitivos o EEG anormal, puede mostrar infartos o calcificación de los ganglios basales), resonancia magnética, electromiograma (puede ser normal en las neuropatías subclínicas), electrocardiograma (y ecocardiograma, si hay signos de compromiso cardíaco), glucemia en ayunas y prueba de tolerancia a generic orlistat buy la glucosa, calcio iónico, fosfatasa alcalina sérica, perfil completo de urea y electrólitos, aminoaciduria, biopsia muscular con análisis histoquímico (en busca de fibras rojas rasgadas, o deficiencia de citocromo C oxidasa), estudios de la cadena respiratoria y análisis del ADNm aislado de la biopsia muscular. Los sujetos con mutaciones patogénicas del ADNm suelen presentar una combinación de ADNm normal y mutante (heteroplasmia intracelulal), cuyo nivel determina la expresión clínica de la mutación.

Opciones terapéuticas habituales.

Si bien no existe una cura para la EM, los autores hacen hincapié en que el diagnóstico genético acertado de un defecto del ADNm es fundamental para el tratamiento. El conocimiento detallado de las complicaciones potenciales de una determinada mutación puede prevenir la muerte súbita (por ejemplo, mediante un marcapasos cardíaco), y la diabetes subclínica puede ser adecuadamente diagnosticada y tratada. También deben conocerse las diversas etapas de incapacidad que desarrollarán estos pacientes, para ofrecer un enfoque multidisciplinario. Como tratamiento se han utilizado, con resultados contradictorios, diferentes vitaminas (C, K, riboflavina, tiamina) y cofactores; en general, se indica la administración de ubiquinona (coenzima Q 10), que mejora el metabolismo cerebral. Además, finalizan, es importante identificar los defectos del ADNm, ya que se heredan exclusivamente por línea materna.

Fuente:
Resumen redactado por la Dra. Laura Turner.