El Tratamiento de la Apnea Obstructiva del Sueño se Asocia con Mayor Liberación de Oxido Nítrico en el lecho Vascular Pulmonar

El tratamiento exitoso de la apnea obstructiva del sueño con presión positiva continua se acompaña de un aumento de la liberación de óxido nítrico en la microcirculación pulmonar.

La liberación de óxido nítrico por el endotelio vascular es uno de los principales factores de regulación del tono vascular pulmonar. En ciertas patologías pulmonares, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, se compromete este mecanismo vasodilatador. La apnea obstructiva del sueño (AOS) se asocia con trastornos hemodinámicos de la circulación sistémica y pulmonar, un fenómeno importante si se tiene en cuenta que la AOS muchas veces no se diagnostica. De hecho, recuerdan los autores, alrededor del 9% de los varones de edad intermedia y el 4% de las mujeres tiene AOS, con un índice de apnea/hipopnea (IAH) de más de 15 por hora. Más aun, aproximadamente el 20% de los pacientes con AOS tiene hipertensión pulmonar diaria persistente en ausencia de enfermedad pulmonar. Los trastornos vasculares pulmonares subclínicos serían, todavía, más comunes. La frecuencia de hipertensión pulmonar se eleva a un 40% en los sujetos con AOS y con un aumento del índice de masa corporal.

Los episodios de obstrucción de la vía aérea inducen cambios en la vasculatura del pulmón; en opinión de los autores, los pacientes con AOS sin otras enfermedades pulmonares o hipertensión pulmonar podrían tener una reactividad vascular pulmonar anormal. En este trabajo, los expertos analizan los efectos del tratamiento de la AOS sobre el lecho vascular pulmonar. Para ello evalúan la respuesta del endotelio y del músculo liso antes y después del tratamiento durante 3 meses con presión positiva continua (PPC) de la vía aérea.

Métodos

Los pacientes incluidos tenían AOS moderada a grave: IAH de más de 15 por hora en el estudio polisomnográfico y desaturación de oxígeno a menos del 90%, al menos una vez por noche. Se excluyeron enfermos con trastornos pulmonares (volumen espiratorio forzado en el primer segundo, capacidad vital forzada o difusión de CO por debajo del 80% de los valores esperados) y los sujetos tratados regularmente con medicaciones vasoactivas. Todos los participantes fueron sometidos a ecocardiografía para descartar obstrucción del corazón izquierdo o disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (fracción de eyección de menos del 50%).

La muestra final de análisis estuvo integrada por siete pacientes consecutivos, no fumadores, asistidos en la Sleep C1ihic del Royal Prince Alfred Hospital. Los participantes completaron los procedimientos antes y después del tratamiento con PPC durante 5 horas o más por noche, con la finalidad de reducir los episodios de apnea e hipopnea a menos de 10 por hora.

Se realizó cateterismo desde la vena femoral derecha hasta la arteria pulmonar del lóbulo inferior izquierdo. Se efectuó una infusión secuencial de: 1) solución salina; 2) acetilcolina, un vasodilatador dependiente del endotelio, en concentración de 108, 10.7 Y 10.6 M (asumiendo un índice de flujo en la arteria pulmonar segmentaria de 200 ml/min); 3) solución salina; 4) nitroprusiato de sodio, un vasodilatador independiente del endotelio (SNP en concentración de 7.5 Y 12 ug/min); 5) solución salina; 6) L-NMMA (25 Y 10 mg/min) y 7) L-arginina (25 mg/min).
Cada una de las infusiones duró 4 minutos. Durante todo el procedimiento se monitoreó la frecuencia cardíaca, la presión arterial sistémica y la presión arterial pulmonar. Treinta segundos antes de terminar cada infusión se registró la velocidad pico del flujo Doppler. Todas las mediciones se efectuaron al final de la espiración, con el enfermo despierto. Al final de cada infusión se realizó angiografía por sustracción digital, en posición anteroposterior.

Resultados

La edad promedio de los enfermos fue de 52 años. La saturación de oxígeno al caminar fue de más del 95%. No se produjo ninguna complicación durante los procedimientos.

Antes del tratamiento con PPC, la presión media en la arteria pulmonar fue de 21 mm Hg. La frecuencia cardíaca fue de 71 latidos por minuto y la presión arterial sistémica fue de 133/88 mm Hg. No se registraron cambios en la frecuencia cardíaca, en la presión arterial sistémica o en la presión arterial pulmonar durante el protocolo de estudio. La infusión de acetilcolina se asoció con un incremento relacionado con la dosis de la velocidad de flujo pulmonar, hasta un 147% de los valores basa les (p menos de 0.01), un hallazgo que indica vasodilatación dependiente del endotelio. También se registró un aumento del flujo, menor pero significativo, en respuesta a la infusión de SNP que actúa sobre el músculo liso (al 26% de los valores basales, p menos de 0.01). Por el contrario, la velocidad del flujo pulmonar disminuyó significativamente con la infusión de L-NMMA (a 85% de las cifras basales, p = 0.03). La velocidad de flujo volvió rápidamente a los valores de inicio durante la infusión de L-arginina, a 110% de los valores basales (diferencia no significativa).

Después del tratamiento con PPC, el IAH se redujo a 4 (2 a 6, p menos de 0.01 en comparación con los valores registrados inicialmente). El cateterismo no mostró cambios sustanciales en la presión sistémica y pulmonar. En respuesta a la Ach, el flujo tendió a elevarse más (174%) respecto de lo observado antes del tratamiento, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0.22). El flujo con SNP fue similar al que se registró antes del tratamiento. Sin embargo, se constató una caída significativamente mayor de la velocidad de flujo pulmonar en respuesta al antagonista del óxido nítrico, L-NMMA (a 62% del valor basal, p menos de 0001) en comparación con la modificación registrada antes del tratamiento con PPC (p= 0.01). En opinión de los autores, estos resultados sugieren que el tratamiento con PPC se asocia con una liberación sustancialmente mayor de óxido nítrico en la circulación pulmonar. Nuevamente, el efecto del L-NMMA revirtió rápidamente con la infusión de L-arginina. El diámetro arterial no se modificó con ninguna de las infusiones.

Discusión

Los hallazgos de esta investigación sugieren que existe una vasodilatación moderada en el lecho vascular pulmonar en pacientes con AOS no tratada, atribuible a la liberación endotelial de óxido nitrico. El tratamiento durante 3 meses con PPC aumentó significativamente la liberación basal de óxido nítrico. Debido a que el diámetro de las arterias de gran calibre no se modificó, la mayor biodisponibilidad de óxido nítrico tiene lugar fundamentalmente en la microcirculación pulmonar, señalan los expertos.

En todos los pacientes, antes y después del tratamiento, la respuesta a la Ach fue significativa. Todavía no se sabe cuál es el mecanismo por el cual la Ach causa dilatación pulmonar dependiente del endotelio, pero en la respuesta participan componentes dependientes e independientes del endotelio. Después del tratamiento con PPC, la respuesta a la Ach tendió a mejorar, tal vez por una mejor liberación endotelial de óxido nítrico.

Antes de la terapia con PPC, el nitroprusiato indujo una vasodilatación leve pero importante en la circulación pulmonar, un fenómeno que sugiere que la liberación basal de óxido nítrico no induce la relajación máxima del músculo liso, vía GMP cíclico. La respuesta al SNP, después de la PPC, no se modificó. Luego de la infusión de L-NMMA, la L-arginina rápidamente restauró la velocidad de flujo pulmonar, antes y después del tratamiento, un hallazgo que confirma que el L-NMMA actúa como un antagonista competitivo en la síntesis de óxido nítrico.

Debido al escaso número de participantes, los resultados deben ser interpretados con cautela, señalan los autores.

Una complicación importante del estudio tiene que ver con la falta de controles normales. Aun así, la mejor biodisponibilidad de óxido nítrico en la vasculatura pulmonar después del tratamiento de la AOS coincide con los hallazgos de algunas investigaciones anteriores que revelaron que la PPC también mejora los niveles de óxido nítrico en la circulación sistémica.

El tratamiento de la hipertensión pulmonar no es sencillo ya que obliga al uso de terapias vasodilatadoras invasivas, por ejemplo, la infusión de prostaciclina o de antagonistas del receptor de endotelina. En los pacientes en quienes la AOS podría contribuir a la hipertensión pulmonar, el tratamiento específico del trastorno respiratorio podría ser de gran utilidad. Los resultados de este trabajo son muy alentadores y justifican más investigaciones para comprobar el efecto del tratamiento de la AOS sobre la liberación de óxido nítrico.

Fuente: Lattimore J, Wilcox 1, Celermajer o y colaboradores.
International Journal of Cardiology 126(2):229-233, May 2008