Patogenia de la ETEV asociada con anticonceptivos orales

No existe en la actualidad un mecanismo biológico que explique de modo convincente la patogenia de la ETEV secundaria a ACO. Se ha descrito una amplia gama de cambios en el sistema hemostático producidos por los distintos componentes hormonales de los ACO, pero la correlación entre dichos cambios y la génesis del fenómeno trombótico no ha sido aún bien establecida.

Los cambios inducidos por los ACO sobre el sistema de la hemostasia y de la fibrinólisis pueden resumirse de la siguiente manera:

1 . Sistema hemostático

En términos generales, el equilibrio resultante de los cambios inducidos por los ACO sobre este sistema produce una tendencia procoagulante (aumento de la génesis de trombina), debido a la elevación de determinadas proteínas procoagulantes (factores de la coagulación) y el descenso en los niveles plasmáticos de otras proteínas del sistema anticoagulante fisiológico (proteína S y antitrombina, fundamentalmente). La gran mayoría de estos cambios se producen dentro del rango de la normalidad de cada una de las proteínas mencionadas, lo cual pone en entredicho su implicación teórica en el riesgo tromboembólico. De nuevo se debe insistir en que los gestágenos de tercera generación poseen un papel especialmente destacado en este aspecto.

Los principales cambios producidos en este sistema de la hemostasia son los siguientes: elevación de los niveles de los factores dependientes de la vitamina K inducidos por los gestágenos de tercera generación, en especial el factor Vlla, 3B, (los gestágenos de segunda generación carecen de acción en este nivel) pero también los factores II (protrombina), IX y X; elevación de los niveles de FVIII, factor de Von Willebrand y fibrinógeno; descenso de los niveles de proteína S total y libre, antitrombina e inhibidor de la vía del factor intrínseco (proteína que forma un complejo con el FVlla inhibiendo la acción de la vía intrínseca). La acción sobre los niveles de proteína C no es relevante, pero existe una tendencia a su elevación.

Esta activación global del sistema hemostático se pone de manifiesto en la elevación de los niveles de determinados marcadores moleculares como los fragmentos 1+2 de la protrombina (F1 +2) generados durante la activación de la protrombina, el fibrinopéptido A (producido durante la conversión del fibrinógeno en fibrina) o los complejos trombina-antitrombina. Al igual que en el caso del sistema fibrinolítico, no se conoce la relación entre los cambios experimentados en las proteinas involucradas en la hemostasia y los observados en los marcadores moleculares.

Todos los cambios mencionados se producen, aunque en menor cuantía, con los ACO con 20 mg de estrógenos, como ya mencionamos anteriormente.

2. Sistema fibrinolítico

La activación del sistema fibrinolítico inducida por ACO se interpreta como debida fundamentalmente a varios factores, ó descenso de los niveles de inhibidor del activador del plasminógeno­ (PAI-1); descenso de los niveles de activador tisular del plasminógeno (t-PA:Ag); elevación de los niveles de plasminógeno.
Estos cambios se producen de modo más significativo con los ACO de tercera generación y, en el caso del PAI-1, su asociación con el desogestrel es más estrecha que con el gestodeno.

A nivel de marcadores moleculares el estado hiperfibrinolítico se refleja en una elevación de los niveles plasmáticos del dímero-D y los productos de degradación del fibrinógeno, así como de los complejos plasmina-a, antiplasmina.

3. Resistencia a la proteína e activada

Durante los últimos años se ha dado a esta alteración trombofilica un papel central en la patogenia de la ETEV asociada con ACO. La resistencia a la proteina C activadda (RPCA) es un factor de riesgo trombótico descrito en 1993 en familias con trombosis venosa inexplicada y debida en un 95% de los casos a una mutación en el gen del factor V de la coagulación (arginina por glutamina en la posición 506-FVRSOGQ-) conocida como factor V de Leiden.
Los ACO producen, por un mecanismo no bien comprendido, RPCA adquirida, la cual supone un factor de riesgo trombótico. De nuevo cabe decir que esta alteración se produce en mayor magnitud con los ACO que contienen gestágenos de tercera generación en relación con los de segunda generación, lo cual se ha invocado como la principal justificación del mayor riesgo trombótico de los anticonceptivos más modernos. Con estos agentes los resultados de la prueba coagulativa de la RPCA ofrecen resultados similares a los obtenidos en los portadores heterozigotas del factor V de Leidens.
Por otra parte, existen datos para afirmar que el grado de RPCA producido por distintos preparados de segunda generación se correlaciona inversa mente con la dosis de levonorgestrel, lo cual sugiere que las concentraciones elevadas de este gestágeno contrarrestan el aumento de la RPCA.